Les collab’ | # 12 Vect-Horus et l’INT

Un sésame pour adresser les molécules à travers nos barrières de défense

Dans cette nouvelle collab, nous allons découvrir le partenariat entre l’Institut des Neurosciences de la Timone (INT) et la société Vect-Horus spécialisée dans les vecteurs de ciblage.

La genèse de la collaboration 

L’histoire débute suite aux interactions historiques qu’entretiennent Frédéric Chavane de l’INT (équipe Neopto) et Michel Khrestchatisky, Directeur de l’Institut de NeuroPhysiopathologie (INP) et cofondateur de Vect-Horus, une biotech Marseillaise qui est associée à l’INP dans le cadre d’un partenariat public privé et la mise en place d’un Laboratoire Commun de Recherche (LabCom). Vect-Horus conçoit et développe des vecteurs facilitant l’adressage ciblé de molécules dans le cerveau. L’idée de cette biotech est d’utiliser des récepteurs présents dans le système vasculaire du système nerveux central, appelé « barrière hémato-encéphalique (BHE) », pour permettre la distribution de biomolécules dans le cerveau. Cette barrière, dont la fonction est de protéger le cerveau, est très sélective et ne laisse passer que les nutriments nécessaires au cerveau, en mobilisant des transporteurs et des récepteurs. La BHE est imperméable au passage de la plupart des agents thérapeutiques développés par l’industrie pharmaceutique et pose de vrais problèmes au développement de nouveaux médicaments destinés au cerveau. La stratégie de la société est donc de développer des ligands qui ciblent des récepteurs de la BHE, et de les conjuguer à des agents thérapeutiques ou des molécules d’imagerie afin de « leurrer » la BHE et permettre la distribution de ces agents dans le cerveau.

Vect-Horus a souhaité visualiser et quantifier le passage de ses vecteurs au travers de la BHE avec une grande résolution spatiale. Pour répondre à cet objectif, l’INT a mis à la disposition de Vect-Horus ses expertises et ses outils technologiques en imagerie optique large champ et en imagerie biphotonique. La collaboration reposait sur Sébastien Roux, un ancien chercheur de l’INT et désormais en poste chez Vect-Horus qui incarnera le partenariat. Un premier contrat de collaboration a démarré sur cette base en 2015. 
Au fil du temps, une autre thématique d’intérêt est apparue chez Vect-Horus. Il s’agit de l’expertise scientifique et clinique de l’équipe NeOpTo de l’INT en ophtalmologie, concernant en particulier la barrière hémato-rétinienne qui n’est pas exactement identique à la BHE, et de l’intérêt de délivrer des médicaments au niveau de la rétine.

Vous avez dit vecteurs ?

Les vecteurs représentent schématiquement des « chevaux de Troie » qui vont se lier à des récepteurs et des transporteurs présents à la surface des cellules endothéliales des capillaires cérébraux, pour transporter à travers les vaisseaux des agents thérapeutiques conjugués à ces vecteurs, selon un mécanisme appelé transcytose. 
Deux types de vecteurs ont été développés par Vect-Horus :

• Les vecteurs peptidiques : les peptides naturels et linéaires ont une très faible résistance protéolytique (dégradation). Aussi, pour palier à cette limitation Vect-Horus a développé une expertise dans l'optimisation des peptides en utilisant différentes techniques comme la cyclisation et l'introduction d'acides aminés non naturels, pour produire des variants peptidiques stables qui sont dirigés contre le récepteur des lipides (LDLR).
• Les anticorps à domaine unique (VHH) : Ces petites protéines représentent les plus petits fragments fonctionnels d’anticorps permettant la liaison à un antigène. Grâce à des approches de biologie moléculaire, ces vecteurs VHH sont optimisés et diversifiés pour générer des variants qui vont se lier à différents récepteurs, notamment le récepteur de la Transferrine.

Une étude de visualisation dynamique

Vect-Horus fabrique et sélectionne des vecteurs, puis les teste en interne sur des modèles in vitro et in vivo pour en évaluer l’efficacité.  In vivo, différentes approches peuvent être utilisées pour valider les vecteurs. Par exemple, il est possible de conjuguer le vecteur à une molécule hypothermiante qui, seule, est incapable de passer la barrière hémato-encéphalique. Or cette molécule n’entraine une baisse de la température corporelle des souris que lorsqu’elle passe dans le cerveau. Le conjugué est donc administré chez des souris dont on mesure la température corporelle. Si l’on observe une hypothermie, c’est que la molécule hypothermiante a bien été transportée dans le cerveau par le vecteur. D’autres approches sont également utilisées, telle que la conjugaison du vecteur à un oligonucléotide qui peut moduler l’expression d’un gène dans le cerveau. On vérifie ensuite post mortem si le transcrit a bien été modulé, attestant l’efficacité du vecteur. 

Cependant, la limite de ces techniques est qu’elles ne permettent pas d’étudier facilement la dynamique de la distribution cérébrale du vecteur in vivo. C’est ici que repose la valeur ajoutée de la collaboration avec l’INT. L’idée est de visualiser directement la dynamique de passage par des techniques d’imagerie photonique maitrisées à l’INT (notamment sur la plateforme InPhIm pilotée par Ivo Vanzetta et Alberto Lombardini), en couplant le vecteur à un fluorophore qui permet de suivre visuellement son passage (ou non) du compartiment sanguin des capillaires au parenchyme cérébral ou rétinien. Pour cette dernière application, un modèle spécifique a été développé afin de résoudre certaines contraintes in vivo et avoir une bonne qualité en imagerie.  

 Ces études permettent à Vect-Horus de valider l’efficacité de ses vecteurs qui seront ensuite évalués sur d’autres modèles pour des approches thérapeutiques, avec soit des agents fournis par des partenaires industriels, soit développés par Vect-Horus ou l’INP, permettant d’apporter des preuves de concept. Les pathologies adressées sont principalement les maladies neuro-oncologiques ou neurodégénératives centrales (Alzheimer, Parkinson, DMLA, …), ou encore des pathologies d’organes périphériques (tumeurs, myopathies). Dans ce cadre, les vecteurs peuvent être affinés pour être spécifiques d’organes cibles autres que le cerveau.

Des résultats prometteurs qui ouvrent des perspectives

Au final, une bonne corrélation a été trouvée entre les résultats d’imagerie à l’INT et ceux obtenus avec d’autres modalités chez Vect-Horus, en particulier pour le cerveau. La partie ophtalmologie plus complexe nécessite des développements encore en cours. Par ailleurs, cette collaboration a permis d’une part de fournir des preuves de concept sur la technologie et d’autre part de la documenter avec des données d’imagerie bien utiles pour alimenter les échanges avec des partenaires industriels. 

En termes d’évolution, les deux partenaires réfléchissent à un renouvellement du contrat de collaboration qui pourrait être étendu à l’étude d’autres pathologies ou modalités d’imagerie sur lesquelles l’INT a de l’expertise.